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袁玉峰课题组为非酒精性脂肪肝炎治疗提供全新策略
发布时间:2021-07-23 08:21  作者:  来源:第二临床学院  阅读:

新闻网讯(记者高翔)7月17日,武汉大学中南医院肝胆胰外科袁玉峰教授课题组在国际肝脏领域权威期刊Hepatology(《肝脏病学》)在线发表了题为“The E3 ubiquitin ligase RNF5 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis via ubiquitin-mediated degradation of HRD1”的研究成果,揭示了内质网蛋白RNF5在NASH中的重要作用,阐明了内质网应激相关蛋白的重要调控机制,为非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治疗提供了全新的策略及研究思路。

目前,非酒精性脂肪肝炎已成为我国慢性肝病及肝移植的重要病因。据流行病学调查显示,与其他肝移植患者相比,女性NASH发病率在40%-50%,已成为女性肝移植的重要原因之一。然而,目前全球尚无有效治疗NASH的药物。该研究阐明了E3泛素连接酶RNF5在非酒精性脂肪肝炎中的重要生物学功能,揭示了RNF5通过促进内质网蛋白HRD1降解,进而抑制肝脏脂质合成、炎症及纤维化的新机制。

国内外大量研究表明,非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的发生与胰岛素抵抗、肝细胞脂毒性、炎性因子释放、内质网应激、肠道稳态、遗传多态性和表观遗传学等机制密切相关,其中内质网引发的细胞代谢应激是这个过程中的关键核心分子事件。在NASH发生发展过程中,肝细胞脂超载引发内质网应激,持续激活错误折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)信号级联效应及凋亡信号,导致肝细胞损伤、脂质代谢异常及NASH发生发展。因此,深入研究内质网应激过程的关键分子及调控机制是攻克NASH的重要突破口。

该研究通过临床样本分析发现RNF5在NASH患者肝脏中表达显著降低。体外研究证实,RNF5过表达显著抑制肝细胞脂质堆积,敲低则促进脂质合成及炎症因子表达。小鼠体内肝细胞特异性Rnf5基因敲除显著加重了高脂饮食诱导的肝脏脂变、炎症反应及纤维化,提示RNF5可能是抑制NASH发生发展的重要靶点。作为内质网定位蛋白,RNF5过表达在体外细胞模型中显著抑制棕榈酸诱导的细胞内质网应激通路,表明RNF5通过调控内质网通路抑制NASH。进一步蛋白互作质谱分析发现,RNF5直接结合HED1并促进其发生K48和K33连接的泛素化蛋白酶体降解,进而缓解肝细胞脂质毒性。

(编辑:陈丽霞)

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